viernes, noviembre 27

Excipientes en la Formulación Magistral

Agentes Antioxidantes

http://2.bp.blogspot.com/-z6oMNIzrw40/UQvH_DOnOWI/AAAAAAAAAUk/pLqx0uN84Xc/s200/51.jpg Durante el almacenamiento y en el producto terminado, pueden darse origen a pérdida de actividad, productos de degradación con pérdida siempre de actividad, convertirse en otros subproductos  o en casos extremos posible aparición o aumento de toxicidad.

Se hace necesario conocer las características fisicoquímicas de cada principio activo (p.a.).

Es muy importante tener disponibilidad de la información sobre los p.a., conocer los  niveles de pureza e impureza aceptables y condiciones de almacenamiento y los problemas que suelen ocurrir.

Existen varios factores que afectan la estabilidad de una materia prima, como ser:

– Físicos: Temperatura, radiaciones, mezclas azeotrópicas, eutécticas.

– Químicos: Precipitaciones, reacciones oxido-reducción, hidrólisis, alteraciones de pH, Solubilidad.

– Bioquímicos: Enzimáticos y microbiológicos.

Una oxidación es un proceso químico que lleva a la descomposición de la materia prima, con perdida de su función. La luz, el aire, el calor, la presencia de contaminantes en le medio (catalizadores como los metales pesados) y el pH del medio, son los agentes desencadenantes de este proceso. El mecanismo de oxidación se inicia con la formación de lo que llamamos radicales libres.

El Oxígeno es un elemento abundante de la naturaleza

La mayoría de los medicamentos se encuentra al estado reducido. Las reacciones están fuertemente influenciadas por el medio ambiente: Luz e iones metálicos. Una concentración de Cobre 0,0002M en una solución de ácido ascórbico aumenta la velocidad de oxidación en 10.000 veces más que en ausencia de metal.

Se puede distinguir una oxidación por formación de productos Coloreados y cambio de olor del producto. Es una reacción complementaria a otra reacción

http://4.bp.blogspot.com/-8_72JVKjlyY/UQvIEeOzbyI/AAAAAAAAAVQ/ns_idlnQbSI/s1600/qumicostoxicosingredienrh7.gif 

Concepto de oxidación en moléculas orgánicas:

– Dependencia del pH

– Fotodescomposición: Rango visible y UV

– Protección de la luz en función del envase utilizado

– pruebas de envase

– Rotulación adecuada para asegurar una correcta Mantención, estabilidad y por lo tanto actividad terapéutica.

Métodos de Exclusión del Oxígeno

– Calentando a ebullición el agua empleada para una preparación.

– Inundar con un gas inerte el espacio que queda entre el preparado y el medicamento junto antes de sellar el envase.

Los agentes antioxidantes son sustancias capaces de preservar la formulación de cualquier proceso oxidativo. Son capaces de inhibir el deterioro oxidativo (destrucción por acción del oxigeno) de productos farmacéuticos cosméticos, interfiriendo en el desarrollo del enranciamiento de aceites y grasas o inactivación de medicamentos.

No todos los antioxidantes pueden ser utilizados con todos los medicamentos.

Cuidados Importantes:

– Los sulfitos se transforman en sulfatos ácidos lo que produce una disminución del pH.

– Pueden formar compuestos de adición inactivos como por ejemplo Epinefrina

– Pueden romper la molécula como por ejemplo: Tiamina

Antioxidantes que actúan impidiendo la formación de cadenas de radicales libres (antioxidantes verdaderos)

  • BHA
  • BHT
  • Alfa-tocoferol (vit E)
  • Propilgalato

Antioxidantes que actúan sufriendo oxidación (agentes reductores)

  • Metabisulfito de sodio
  • Bisulfito de sodio
  • Ácido ascórbico (vit C)
  • Palmitato de ascorbilo
  • Hidrosulfito de sodio

Antioxidantes que actúan por mecanismos preventivos (antioxidantes sinergistas)

  • Ácido cítrico
  • Ácido etilendiaminotetracetico (EDTA)
  • Cisteína
  • Glucatión
  • Metionina

 

Uso adecuado de agentes antioxidantes

 

Tabla 1. Antioxidantes para sistemas acuosos:

Solubilidad
cc de uso
incompatibilidades
características
Ácido Ascórbico
1gr/3ml de agua
1gr/30 ml de alcohol
0,01-0,1%
Álcalis
iones de metales pesados
sustancias oxidantes
fenilefrina ClH
piliramina maleato
salicilamida
nitrito sódico
salicilato de sodio
teobromina salicilato
Bisulfito de sodio
NaHSO3
1gr/4 ml de agua
1gr/70 ml de alcohol
0,01-0,1%
cloranfenicol
Nitrato de fenil mercurio
inactiva la adrenalina y el cisplatino.
sabor desagradable
inestable al calor
perdiendo SO2
Metabisulfito de sodio
Na2S2O5
1gr/1,9 ml de agua
fácilmente soluble en glicerina
poco soluble en etanol
0,01-0,1%
adrenalina y sus derivados
cloramfenicol
fenil acetato de mercurio
En formulaciones
orales, parenterales
y tópicas.
Todos los sulfitos
pueden causar alergia
Tiosulfato de sodio
Na2S2O3.5H2O
1gr/0,5 ml de agua
insoluble en alcohol
0,05%
Hidrosulfito de sodio
Na2S2O4
muy soluble en agua
poco soluble en alcohol
0,1-0,6%
En preparaciones
tópicas
Como reductor en
manchas de telas

 

Tabla 2. Antioxidantes para sistemas oleosos:

Solubilidad
cc de uso
incompatibilidades
características
Ácido Ascórbico
1gr/3ml de agua
1gr/30 ml de alcohol
0,01-0,1%
Álcalis
iones de metales pesados
sustancias oxidantes
fenilefrina ClH
piliramina maleato
salicilamida
nitrito sódico
salicilato de sodio
teobromina salicilato
Bisulfito de sodio
NaHSO3
1gr/4 ml de agua
1gr/70 ml de alcohol
0,01-0,1%
cloranfenicol
Nitrato de fenil mercurio
inactiva la adrenalina y el cisplatino.
sabor desagradable
inestable al calor
perdiendo SO2
Metabisulfito de sodio
Na2S2O5
1gr/1,9 ml de agua
fácilmente soluble en glicerina
poco soluble en etanol
0,01-0,1%
adrenalina y sus derivados
cloramfenicol
fenil acetato de mercurio
En formulaciones
orales, parenterales
y tópicas.
Todos los sulfitos
pueden causar alergia
Tiosulfato de sodio
Na2S2O3.5H2O
1gr/0,5 ml de agua
insoluble en alcohol
0,05%
Hidrosulfito de sodio
Na2S2O4
muy soluble en agua
poco soluble en alcohol
0,1-0,6%
En preparaciones
tópicas
Como reductor en
manchas de telas

 

Tabla 3. Concentraciones de uso de BHT y BHA

% BHA
% BHT
β-caroteno
0,01
0,01
Aceites esenciales y agentes
savorizantes
0,02 – 0,5
0,02 – 0,5
Inyectables IM
0,03
0,03
Inyectables IV
 0,0002 – 0,00052
 0,0009 – 0,002
Aceites y Grasas
0,02
0,02
Formulaciones tópicas
 0,005 – 0,02
 0,0075 – 0,10
Vitamina A
10mg / por millón de UI
10mg / por millón de UI

Medicamentos que se autooxidan

Ac. Ascórbico

Clorpromazina

fenotiazina

Cianocobalamina

Epinefrina

Ergometrina

Heparina

Hidrocortisona

Morfina

Neomicina

Prednisolona

Riboflavina

Prednisona

Vitaminas A, D y E

Sulfadiazina

Tetraciclina

Tiamina

  • Sustancias fenólicas

Morfina

Fenilefrina

Catecolaminas

Hidroquinona

Resorcinol

Paracetamol

Salbutamol

  • Fenotiazínicos

Clorpromazina

Prometazina

Trifluorperazina

Tioridazina

Flufenazina

  • Sustancias Esteroides

Corticoesteroides

Estatinas

Lovastatina

Pravastatina

Sinvastatina

  • Antidepresivos tricíclicos

Imipramina

Amitriptilina

  • Otras sustancias

Corticoides

vitamina C

anfotericina B

Nitrofurantoina

Tetraciclina

furosemida

ergotamina

sulfacetamida

captopril

 

Tabla 4. Sugerencia de sistemas antioxidantes para algunas Formulaciones Magistrales

Ácido retinoico
 BHT
Nitrato de Miconazol
 BHA
Ketoconazol crema
 EDTA/metabisulfito de sodio
Sulfadiazina de plata
 BHT
Resorcina
 metabisulfito de sodio o bisulfito de sodio
Aceites Fijos
 BHT o BHA

Tabla 5. Sugerencia de sistemas antioxidantes para Hidroquinona y sus asociaciones más comunes.

http://2.bp.blogspot.com/-6I23DyJUS6w/UQvIBY6sWvI/AAAAAAAAAU0/cbY53kqSHLk/s400/Imagen1.jpg

Hidroquinona
1)Metabisulfito de sodio (10% en
relación a la cantidad de hidroquinona) + EDTA-Na2 0,1%
2)Bisulfito de sodio  0,2 – 0,3% + BHT 0,1% + vitamina C polvo
1,6%
3) Hidrosulfito de sodio 0,6%
4) Metabisulfito de sodio (10% en
relación a la cantidad de hidroquinona) + vit. C 1,6% +
 EDTA-Na2 0,1%
Hidroquinona + Ac. Retinoico
1)Bisulfito de sodio  0,2 – 0,3% + BHT 0,1% + vitamina C en polvo
1,7%
2) Metabisulfito de sodio (10%
en relación a la cantidad de hidroquinona) + BHT 0,1% + EDTA-Na2
3) Metabisulfito de sodio (10%
en relación  a la cantidad de
hidroquinona) + Vitamina E (oleosa) 0,05%
4) Hidrosulfito de sodio 0,6% +
BHT 0,05 – 0,1% 
Hidroquinona + Ac. glicólico
1) Vitamina C 1,7% + Vitamina E
1% + EDTA-Na2 0,1%
2) Hidrosulfito de sodio 0,6%

 Trabajo realizado por la Farmacéutica Gabriela Tancreda.

Bibliografía:

  • Excipientes Farmacotécnicos. Anderson de O. Ferreira. (2006)
  • Conceptos Básicos para la Preformulación de Fórmulas Magistrales. Dra. Julia Rosa Bottini. (2012)
  • ESTUDIO DE LA EFICACIA DE SISTEMAS ANTIOXIDANTES EN UNA EMULSIÓN DE HIDROQUINONA AL 5 %. Dr. Enrique Alía Fdez.-Montes (2008)
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