Agentes Antioxidantes
Durante el almacenamiento y en el producto terminado, pueden darse origen a pérdida de actividad, productos de degradación con pérdida siempre de actividad, convertirse en otros subproductos o en casos extremos posible aparición o aumento de toxicidad.
Se hace necesario conocer las características fisicoquímicas de cada principio activo (p.a.).
Es muy importante tener disponibilidad de la información sobre los p.a., conocer los niveles de pureza e impureza aceptables y condiciones de almacenamiento y los problemas que suelen ocurrir.
Existen varios factores que afectan la estabilidad de una materia prima, como ser:
– Físicos: Temperatura, radiaciones, mezclas azeotrópicas, eutécticas.
– Químicos: Precipitaciones, reacciones oxido-reducción, hidrólisis, alteraciones de pH, Solubilidad.
– Bioquímicos: Enzimáticos y microbiológicos.
Una oxidación es un proceso químico que lleva a la descomposición de la materia prima, con perdida de su función. La luz, el aire, el calor, la presencia de contaminantes en le medio (catalizadores como los metales pesados) y el pH del medio, son los agentes desencadenantes de este proceso. El mecanismo de oxidación se inicia con la formación de lo que llamamos radicales libres.
El Oxígeno es un elemento abundante de la naturaleza
La mayoría de los medicamentos se encuentra al estado reducido. Las reacciones están fuertemente influenciadas por el medio ambiente: Luz e iones metálicos. Una concentración de Cobre 0,0002M en una solución de ácido ascórbico aumenta la velocidad de oxidación en 10.000 veces más que en ausencia de metal.
Se puede distinguir una oxidación por formación de productos Coloreados y cambio de olor del producto. Es una reacción complementaria a otra reacción
Concepto de oxidación en moléculas orgánicas:
– Dependencia del pH
– Fotodescomposición: Rango visible y UV
– Protección de la luz en función del envase utilizado
– pruebas de envase
– Rotulación adecuada para asegurar una correcta Mantención, estabilidad y por lo tanto actividad terapéutica.
Métodos de Exclusión del Oxígeno
– Calentando a ebullición el agua empleada para una preparación.
– Inundar con un gas inerte el espacio que queda entre el preparado y el medicamento junto antes de sellar el envase.
Los agentes antioxidantes son sustancias capaces de preservar la formulación de cualquier proceso oxidativo. Son capaces de inhibir el deterioro oxidativo (destrucción por acción del oxigeno) de productos farmacéuticos cosméticos, interfiriendo en el desarrollo del enranciamiento de aceites y grasas o inactivación de medicamentos.
No todos los antioxidantes pueden ser utilizados con todos los medicamentos.
Cuidados Importantes:
– Los sulfitos se transforman en sulfatos ácidos lo que produce una disminución del pH.
– Pueden formar compuestos de adición inactivos como por ejemplo Epinefrina
– Pueden romper la molécula como por ejemplo: Tiamina
Antioxidantes que actúan impidiendo la formación de cadenas de radicales libres (antioxidantes verdaderos)
- BHA
- BHT
- Alfa-tocoferol (vit E)
- Propilgalato
Antioxidantes que actúan sufriendo oxidación (agentes reductores)
- Metabisulfito de sodio
- Bisulfito de sodio
- Ácido ascórbico (vit C)
- Palmitato de ascorbilo
- Hidrosulfito de sodio
Antioxidantes que actúan por mecanismos preventivos (antioxidantes sinergistas)
- Ácido cítrico
- Ácido etilendiaminotetracetico (EDTA)
- Cisteína
- Glucatión
- Metionina
Uso adecuado de agentes antioxidantes
Tabla 1. Antioxidantes para sistemas acuosos:
Solubilidad
|
cc de uso
|
incompatibilidades
|
características
|
|
Ácido Ascórbico
|
1gr/3ml de agua
1gr/30 ml de alcohol
|
0,01-0,1%
|
Álcalis
iones de metales pesados
sustancias oxidantes
fenilefrina ClH
piliramina maleato
salicilamida
nitrito sódico
salicilato de sodio
teobromina salicilato
|
|
Bisulfito de sodio
NaHSO3
|
1gr/4 ml de agua
1gr/70 ml de alcohol
|
0,01-0,1%
|
cloranfenicol
Nitrato de fenil mercurio
inactiva la adrenalina y el cisplatino.
|
sabor desagradable
inestable al calor
perdiendo SO2
|
Metabisulfito de sodio
Na2S2O5
|
1gr/1,9 ml de agua
fácilmente soluble en glicerina
poco soluble en etanol
|
0,01-0,1%
|
adrenalina y sus derivados
cloramfenicol
fenil acetato de mercurio
|
En formulaciones
orales, parenterales
y tópicas.
Todos los sulfitos
pueden causar alergia
|
Tiosulfato de sodio
Na2S2O3.5H2O
|
1gr/0,5 ml de agua
insoluble en alcohol
|
0,05%
|
||
Hidrosulfito de sodio
Na2S2O4
|
muy soluble en agua
poco soluble en alcohol
|
0,1-0,6%
|
En preparaciones
tópicas
Como reductor en
manchas de telas
|
Tabla 2. Antioxidantes para sistemas oleosos:
Solubilidad
|
cc de uso
|
incompatibilidades
|
características
|
|
Ácido Ascórbico
|
1gr/3ml de agua
1gr/30 ml de alcohol
|
0,01-0,1%
|
Álcalis
iones de metales pesados
sustancias oxidantes
fenilefrina ClH
piliramina maleato
salicilamida
nitrito sódico
salicilato de sodio
teobromina salicilato
|
|
Bisulfito de sodio
NaHSO3
|
1gr/4 ml de agua
1gr/70 ml de alcohol
|
0,01-0,1%
|
cloranfenicol
Nitrato de fenil mercurio
inactiva la adrenalina y el cisplatino.
|
sabor desagradable
inestable al calor
perdiendo SO2
|
Metabisulfito de sodio
Na2S2O5
|
1gr/1,9 ml de agua
fácilmente soluble en glicerina
poco soluble en etanol
|
0,01-0,1%
|
adrenalina y sus derivados
cloramfenicol
fenil acetato de mercurio
|
En formulaciones
orales, parenterales
y tópicas.
Todos los sulfitos
pueden causar alergia
|
Tiosulfato de sodio
Na2S2O3.5H2O
|
1gr/0,5 ml de agua
insoluble en alcohol
|
0,05%
|
||
Hidrosulfito de sodio
Na2S2O4
|
muy soluble en agua
poco soluble en alcohol
|
0,1-0,6%
|
En preparaciones
tópicas
Como reductor en
manchas de telas
|
Tabla 3. Concentraciones de uso de BHT y BHA
% BHA
|
% BHT
|
|
β-caroteno
|
0,01
|
0,01
|
Aceites esenciales y agentes
savorizantes |
0,02 – 0,5
|
0,02 – 0,5
|
Inyectables IM
|
0,03
|
0,03
|
Inyectables IV
|
0,0002 – 0,00052
|
0,0009 – 0,002
|
Aceites y Grasas
|
0,02
|
0,02
|
Formulaciones tópicas
|
0,005 – 0,02
|
0,0075 – 0,10
|
Vitamina A
|
10mg / por millón de UI
|
10mg / por millón de UI
|
Medicamentos que se autooxidan
Ac. Ascórbico
Clorpromazina
fenotiazina
Cianocobalamina
Epinefrina
Ergometrina
Heparina
Hidrocortisona
Morfina
Neomicina
Prednisolona
Riboflavina
Prednisona
Vitaminas A, D y E
Sulfadiazina
Tetraciclina
Tiamina
- Sustancias fenólicas
Morfina
Fenilefrina
Catecolaminas
Hidroquinona
Resorcinol
Paracetamol
Salbutamol
- Fenotiazínicos
Clorpromazina
Prometazina
Trifluorperazina
Tioridazina
Flufenazina
- Sustancias Esteroides
Corticoesteroides
Estatinas
Lovastatina
Pravastatina
Sinvastatina
- Antidepresivos tricíclicos
Imipramina
Amitriptilina
- Otras sustancias
Corticoides
vitamina C
anfotericina B
Nitrofurantoina
Tetraciclina
furosemida
ergotamina
sulfacetamida
captopril
Tabla 4. Sugerencia de sistemas antioxidantes para algunas Formulaciones Magistrales
Ácido retinoico
|
BHT
|
Nitrato de Miconazol
|
BHA
|
Ketoconazol crema
|
EDTA/metabisulfito de sodio
|
Sulfadiazina de plata
|
BHT
|
Resorcina
|
metabisulfito de sodio o bisulfito de sodio
|
Aceites Fijos
|
BHT o BHA
|
Tabla 5. Sugerencia de sistemas antioxidantes para Hidroquinona y sus asociaciones más comunes.
Hidroquinona
|
1)Metabisulfito de sodio (10% en
relación a la cantidad de hidroquinona) + EDTA-Na2 0,1% 2)Bisulfito de sodio 0,2 – 0,3% + BHT 0,1% + vitamina C polvo
1,6% 3) Hidrosulfito de sodio 0,6%
4) Metabisulfito de sodio (10% en
relación a la cantidad de hidroquinona) + vit. C 1,6% + EDTA-Na2 0,1%
|
Hidroquinona + Ac. Retinoico
|
1)Bisulfito de sodio 0,2 – 0,3% + BHT 0,1% + vitamina C en polvo
1,7% 2) Metabisulfito de sodio (10%
en relación a la cantidad de hidroquinona) + BHT 0,1% + EDTA-Na2 3) Metabisulfito de sodio (10%
en relación a la cantidad de hidroquinona) + Vitamina E (oleosa) 0,05% 4) Hidrosulfito de sodio 0,6% +
BHT 0,05 – 0,1% |
Hidroquinona + Ac. glicólico
|
1) Vitamina C 1,7% + Vitamina E
1% + EDTA-Na2 0,1% 2) Hidrosulfito de sodio 0,6%
|
Trabajo realizado por la Farmacéutica Gabriela Tancreda.
Bibliografía:
- Excipientes Farmacotécnicos. Anderson de O. Ferreira. (2006)
- Conceptos Básicos para la Preformulación de Fórmulas Magistrales. Dra. Julia Rosa Bottini. (2012)
- ESTUDIO DE LA EFICACIA DE SISTEMAS ANTIOXIDANTES EN UNA EMULSIÓN DE HIDROQUINONA AL 5 %. Dr. Enrique Alía Fdez.-Montes (2008)